В чем разница между Кверцетином и Дигидрокверцетином и их применение при COVID-19

 

дигидрокверцетин и кверцетин. Какая разница?

 

Трагедия первой четверти XXI века — пандемия (всемирная эпидемия) заболевания COVID-19.

Эта аббревиатура расшифровывается, как «COronaVIrus Disease», то есть, заболевание, вызванное коронавирусом. Сам же возбудитель носит обозначение SARS-CoV-2. Международные масштабные исследования, которые начались практически одновременно по всему миру, были направлены на расшифровку генома вируса, на определение его культуральных свойств, на его возможность размножения в лабораторных условиях для исследований. 

Большое количество научных учреждений включилось в разработку вакцин, национальных схем терапии, предупреждения и лечения цитокинового шторма, и, естественно, в разработку схем профилактики коронавирусной инфекции. Под пристальное внимание исследователей попал и механизм разрушения лёгочной ткани. Цитокиновый стресс — это запускающий триггер, связанный с резким повышением процессов перекисного окисления липидов, индукцией оксидантного стресса, в результате воспалительной реакции и выброса цитокинов: интерлейкинов 4,6. 

Поэтому мировое научное сообщество обратилась к возможности лечения и профилактики коронавирусной инфекции при помощи самого сильного антиоксиданта — дигидрокверцетина, и его «ближайшего родственника» — кверцетина. Современная промышленность выпускает большое количество препаратов на основе, как кверцетина, так и дигидрокверцетина. В чём же отличие между этими двумя веществами? Многие читатели научно-популярных, и медицинских журналов, а также просто посетителей аптек интересует этот вопрос: что лучше приобрести?

 

Кверцетин и Дигидрокверцетин: В чем отличие? 

Можно сказать просто: отличие всего лишь в двух атомах водорода, или протонах. Молекула дигидрокверцетина имеет два «лишних» протона и 2 электрона, и её название так и переводится: «дигидрокверцетин», то есть, кверцетин с «двумя водородами». Простой кверцетин, имеет, соответственно, молекулярную массу чуть меньше. Но это исключительно химические тонкости. В чём же сходство? И дигидрокверцетин, который иначе называется taxifolin (таксифолин), и просто кверцетин в изобилии встречаются в растительном мире. Оба этих вещества являются натуральными флавоноидами (биофлавоноидами). Наименование «кверцетин» указывает на первичный источник, поскольку впервые кверцетин выделили из дуба, который рос на территории США. В переводе с латинского языка, дуб — это Quercus.

Но дубом не исчерпывается природное богатство кверцетина. Он встречается в красном луке, в его шелухе, и красном винограде. Источником могут служить темные сорта вишни, помидоры, малина и клюква, рябина, и даже — некоторые сорта мёда, при этом наибольшее количество кверцетина приносят пчёлы с чайного дерева и цветов эвкалипта. Встречается он в красной капусте, в любистоке, и, вообще, во многих растениях и плодах красного или багрового цвета, вплоть до синевато-фиолетового. А вот растворимая форма кверцетина, или рутин, содержится в красном вине и некоторых сортах оливкового масла. 

Дигидрокверцетин тоже встречается в природе, и имеет значительно больший, практически неисчерпаемый резервуар. Раньше ученые находили дигидрокверцетин в таких благородных природных дарах, как лепестки розы и косточки винограда, но их, безусловно, не хватало для широкого, промышленного производства. И такой источник был найден. Этот источник — сибирская лиственница.

Она растет практически повсюду, начиная с Северо-Восточной европейской части России. Леса из лиственницы встречаются на Урале, а в Западной Сибири, вплоть до Енисея, она формирует обширные таёжные массивы. Лиственница может достигать 40 м высоты и 80 см в диаметре. Так вот в самой толстой, так называемой комлевой части дерева, которая непосредственно переходит в корневую систему, и находится больше всего дигидрокверцетина. И технология экстракции дигидрокверцетина из лиственницы стала применяться, начиная с 1960-х годов. 

Ниже приводится сравнительная графическая формула этих соединений, оба относятся к классу пентагидроксифлавонов, То есть имеют по 5 радикалов гидроксила -ОН, отсюда и приставка «пентагидрокси». У дигидрокверцетина в промежуточном кольце между двумя бензольными кольцами все связи насыщенные, а у кверцетина в связи с отсутствием двух протонов, появляется дополнительная пи-связь. 

 

дигидрокверцетин иили кверцетин. Какая разница?

Рис. 1.   Формула дигидрокверцетина и кверцетина различается незначительно.

 

Действительно, формула обоих флавонов очень похожа, и место, в котором у дигидрокверцетина присутствуют два лишних протона, отмечено красной стрелкой. Если посмотреть на молекулу кверцетина, то в этом самом месте будет дополнительная чёрточка, обозначающая, что существует дополнительная пи-связь между молекулами углерода.

 

Сходство

Чрезвычайная близость химической структуры, делает довольно близкими и их химические и биологические свойства. Оба эти вещества биофлавоноиды, оба присутствуют в частях растений, и оба соединения способны проявлять антиоксидантную активность. Кроме этого, соединения блокируют и связывают ионы металлов внутриклеточно, которые создают избыток окислительного потенциала, и в некоторых случаях такая связь с металлами идет на пользу, поскольку дигидрокверцетин может транспортировать внутрь клетки такой полезный микроэлемент, как цинк. 

У таксифолина и кверцетина много общего:

  • они оба транспортируются внутрь клетки в окружении облака фосфолипидов, которое позволяет осуществить трансмембранный транспорт. Так попадает в клетку и таксифолин, и кверцетин. При этом идеальная транспортировка будет осуществляться только в том случае, если каждая молекула дигидрокверцетина находятся отдельно. Если же молекулы связаны между собой гидроксильными радикалами, и присутствуют в виде цепочек, то тогда проникновение в клетку существенно затрудняется, или даже оказывается невозможным. О значении этого феномена будет рассказано ниже.
  • Мельникова Н.Б., Пегова И.А.,Волков А.А., Кононова С.В., «Прогнозирование проницаемости флавонолятных комплексов на основе дигидрокверцетина с использованием моделей мембранных систем», Журнал Медицинский альманах 2008 г.
  • поскольку кверцетин и таксифолин относятся к флавоноидам, то они являются хорошими комплексообразователем для металлов, и, в частности, для цинка. При этом это соединение является нестойким, и комплекс распадается при проникновении молекул внутрь клетки. Именно от этой способности дигидрокверцетина и кверцетина образовывать легко распадающиеся комплексы, может зависеть их способность подавлять репликацию коронавируса.

 

Не стоит удивляться, что природные органические молекулы, которые находятся в растениях, могут свободно соединяться с металлами. Такая возможность органических соединений известна химикам уже около 100 лет, именно в такой форме хелатного соединения металл становится более доступным для проникновения в организм человека.

Стоить напомнить, что наилучшее усвоение многих веществ, например, кальция, лучше всего происходит, когда человек принимает препарат кальция не в виде неорганических солей, и даже не в органической форме, а в виде хелатного комплекса.

Соединение веществ с металлами и распад хелатных комплексов полностью одинаков как для одного, так и для другого вещества, разницы никакой.
Известно, что цинк приобрел еще большую популярность в связи с развитием пандемии covid-19. Повышенная концентрация цинка предотвращает проникновение вирионов в клетки, и блокирует его процесс размножения.

Кроме этого, цинк обладает иммуностимулирующим эффектом, повышает фагоцитарную активность Т и В лимфоцитов, фагоцитирующую активность нейтрофилов. Биохимической основой активности цинка считается его способность блокировать особый фермент, РНК-полимеразу, который необходим при репликации вирусов. 

  • Е.В. Столповская, Н.Н. Трофимова, Ю.А. Малков, В.А. Бабкин «Разработка технологии получения комплексного соединения Цинка с Дигидрокверцетином», Журнал Химия растительного сырья , 2017 г, №4 стр. 65-72;
  • Общие совместные исследования ДГК и Кверцетина. В.Р. Хайруллина, Л.Р. Якупова и др. «Определение антиокислительного действия Кверцетина и Дигидрокверцетина в составе бинарных композиций», Журнал Химия растительного сырья 2008г.;
  • И.Г. Конкина, С.А. Грабовский, Ю.И. Муринов «Сравнительная оценка реакционной способности Кверцетина и Дигидрокверцетина по отношению к пероксильным радикалам», Журнал Химия растительного сырья 2011 г.;

 

Различия таксифолина и гидрокверцетина
 

Преимуществом дигидрокверцетина над своим конкурентом можно считать возможность выделения из лиственницы наиболее чистых фракций вещества, по сравнению с другими источниками.

Продемонстрируем сравнительную антиоксидантную активность наиболее известных и популярных веществ (по данным сайта http://www.balinvest.lv/), среди которых есть и кверцетин, и дигидрокверцетин. Как видно, лидером является дигидрокверцетин, он занимает и первое, и второе, место и третье, и даже четвертое по способности уменьшать окислительный потенциал клеток, блокировать перекисное окисление липидов, ингибировать оксидативный стресс, или проявлять высокую антиоксидантную активность.

 

ORAC дигидрокверцетин

Рис. 2.   Под экстрактом виноградных косточек видимо подразумевается Ресвератрол. Вещество имеющее 3 гидроксильные группы.

Кверцетин находится на шестом месте, Но даже в этом случае его антиоксидантная активность в два раза выше, чем у экстракта зелёного чая, и в 8(!) раз выше, чем у витамина Е, который считается широко распространенным антиоксидантом в клинической практике. Если же сравнивать особо чистый дигидрокверцетин, занимающий первое место, то он проявляет антиоксидантную активность в 50 раз выше, чем витамин Е.

Можно сказать больше. Науке пока неизвестен антиоксидант более мощный, чем дигидрокверцетин, ни в природе, ни синтезированный искусственно. Именно поэтому дигидрокверцетин считается эталоном антиоксидантной активности, и на него равняются все остальные соединения, ингибирующие перекисное окисление липидов.

 

И кверцетин, и дигидрокверцетин применяются для профилактики и лечения пациентов с развитием острой дыхательной недостаточности при инфекции covid-19. Но предпочтение необходимо отдавать именно таксифолину / дигидрокверцетину. Он имеет более высокую, и даже совершенную антиоксидантную активность, превзойти которую пока не смогло ни одно соединение, как искусственно созданное, так и находящееся в природе.

 

Кроме высочайшей антиоксидантной активности, дигидрокверцетин обладает следующим влиянием на организм больного коронавирусной инфекцией:

  • практическое отсутствие вредного влияния или токсичности;
  • способность препятствовать агрегации тромбоцитов. 

 

Конечно, и кверцетин можно применять как средство для профилактики и лечения острой дыхательной недостаточности во время инфекции covid-19. Но при этом дигидрокверцетин, оказывая антиагрегантное действие, разжижает кровь, улучшает её текучесть, и препятствует развитию тромбов в мелких сосудах легких. Известно, что кроме разрушения альвеол, вторичное снижение парциального давления кислорода в крови возникает под влиянием ухудшения микроциркуляции в малом круге кровообращения, и виной тому тромбозы мелких артериол и венул. В результате снижается сатурация кислорода, и возникает прогрессирование острой легочной недостаточности. 

И в данном случае даже перевод больного на ИВЛ вряд ли спасает положение: кислород поступает ему из воздуха, иногда даже с респираторной поддержкой и подачей чистого кислорода, но вот усвоить кислород из воздуха пациент не может полноценно. Микротромбы, мешающие оксигенации крови, нарушают и газообмен. Поэтому при легких, среднетяжелых, и даже тяжелых случаях течения болезни covid-19 желательно отдавать предпочтение максимально чистому дигидрокверцетину.

Таксифолин оказывает противоотечный эффект, и уменьшает вероятность пропитывание лёгких жидкостью, которая окончательно приводит к гибели пациентов, обладает регенеративным эффектом, И, самое главное, таксифолин существенно угнетает оксидантный стресс, препятствуя появлению цитокинового шторма.

  • А.А. Кубатиев, З.Т. Ядигарова, И.А. Рудько, Н.А. Тюкавкина, В.А. Быков. Диквертин — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы: Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии, 1999 г, №3 стр. 47-51; (Прим. Диквертин производная Дигидрокверцетина)
  • М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина и др. Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты. Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии , 2000 г, №2, стр. 31-33;
  • Влияние кверцетина и дигидрокверцетина на свободнорадикальные процессы в разных органах и тканях крыс при гипоксической гипоксии. 2010 г. Дисс. работа к.б.н. Т.Т. Нурусов;

 

Активность ДГК зависит от чистоты продукта!

Наверное, читателям бросилось в глаза, что и первое, и второе, и третье, и четвертое место по антиоксидантной активности занял один и тот же таксифолин, но различной частоты. Оказалось, что при повышении частоты продукта от 90% до практически 100%, антиоксидантная активность увеличивается в разы, и почти абсолютно чистый продукт, содержащий 99,6% дигидрокверцетина, активнее, чем 90% более чем в 4 раза.

А это значит, что для профилактики и лечения коронавирусной инфекции, для улучшения реологических свойств крови, для ингибирования оксидантного стресса, и вообще, для максимально полезного действия на организм необходим самой высокочистый дигидрокверцетин.

Как же его выбрать, и где его найти? Всё зависит от способа извлечения дигидрокверцетина из растительного сырья.

Обычные схемы экстракции вряд ли могут подходить, поскольку именно в результате таких способов и получают дигидрокверцетин примерно 90-95%, чистоты, но не больше. 

Для того чтобы добиться максимальной степени очистки, которая близко к чистоте кристаллов, необходимо получить монокристаллического форму таксифолина.  

Существует ли в природе возможность получения монокристаллического дигидрокверцетина? Да, существует, и она давно реализована в производственных масштабах, причём в Сибири, в том регионе, где имеется гигантское количество самого лучшего, экологически чистого природного сырья, а именно — сибирской лиственницы. Сырец дигидрокверцетина проходит аффинаж и в результате получается Таксифолин Байкальский.

 

Эталон — Таксифолин Байкальский

Таксифолин Байкальский отличается своей высокой эффективностью в результате получения сверхчистых, мономерных, кристаллических структур. В продаже есть много разновидностей дигидрокверцетина, и, чаще всего, это  смесь из полимеров дигидрокверцетина, когда большинство молекул активного вещества связаны между собой теми самыми цепочками гидроксильных групп. 

В результате получаются громоздкие цепочки из  молекул биофлавоноидов, с весьма низкой активностью. Гораздо выше активность попарно сшитых молекул (димеров), когда две молекулы связаны между собой. Но, чтобы окончательно избавиться от этих лишних связей, необходим настоящий Таксифолин байкальский, когда в результате продукт получается в виде отдельных молекул, которые идеально проникают внутрь клеток.

Чтобы дигидрокверцетин работал на практике, он должен быть монокристаллическим, и молекула должна быть изолированной, не связанной с другими, представленной в виде изомера: транс-(+)-(2R3R) - дигидрокверцетина.


Заключение

Различными учеными, фармакологами, врачами и технологами наработано большое количество данных по сравнительному изучению кверцетина и дигидрокверцетина. После изучения влияния этих двух соединений на лабораторных животных и человека, в том числе при различных заболеваниях, и после изучения этих соединений методами органической химии и анализа был сделан вывод, что, несмотря на чрезвычайную близость химической структуры, влияние на живой организм имеет некоторые различия.

Самую высокую активность по борьбе с оксидантным стрессом показал особо чистый дигидрокверцетин.

В связи с тем, что это вещество является эталонным антиоксидантом, его можно принимать в меньшей дозировке.

Наконец, дигидрокверцетин является гораздо более безопасным, и нетоксичным соединением. В базе данных медицинских статей, на Pubmed, существует  множество исследований биологических свойств воздействия дигидрокверцетина. Но нет работ, посвященных выявленному токсическому воздействию таксифолина на животных и человека. 

Дигидрокверцетин применяется, как средство для профилактики и комплексной терапии многих заболеваний: в дерматологии, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы и так далее.

Ни одна из этих работ не указывала на эффекты передозировки дигидрокверцетина, или побочные эффекты, которые носили бы систематический, повторяющийся характер, и могли быть обсчитаны методами медицинской статистики. 

Отмечались только редко возникающие, единичные случаи индивидуальной переносимости дигидрокверцетина, а число побочных эффектов на препараты, содержащие кверцетин, было больше. Разница между двумя молекулами привела к тому, что кверцетин, лишенный двух атомов водорода отличается от дигидрокверцетина неблагоприятным влиянием на щитовидную железу, которое приводит к нарушению утилизации йода, и снижению синтеза тиреоидных гормонов.

 

  • The Flavonoid Quercetin Inhibits Thyroid-Restricted Genes Expression and Thyroid Function https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24447974/ 
  • Тухтаева Ф.Ш., Маматова З.А., Гайибов У.Г. Антирадикальная активность кверцетина и дигидрокверцетина // Univers