В чем разница между Кверцетином и Дигидрокверцетином и их применение при COVID-19

Разница между Кверцетином и Дигидрокверцетином и их применение при COVID-19

Трагедия первой четверти XXI века — пандемия (всемирная эпидемия) заболевания COVID-19.

Эта аббревиатура расшифровывается, как «COronaVIrus Disease», то есть, заболевание, вызванное коронавирусом. Сам же возбудитель носит обозначение SARS-CoV-2. Международные масштабные исследования, которые начались практически одновременно по всему миру, были направлены на расшифровку генома вируса, на определение его культуральных свойств, на его возможность размножения в лабораторных условиях для исследований. 

Большое количество научных учреждений включилось в разработку вакцин, национальных схем терапии, предупреждения и лечения цитокинового шторма, и, естественно, в разработку схем профилактики коронавирусной инфекции. Под пристальное внимание исследователей попал и механизм разрушения лёгочной ткани. Цитокиновый стресс — это запускающий триггер, связанный с резким повышением процессов перекисного окисления липидов, индукцией оксидантного стресса, в результате воспалительной реакции и выброса цитокинов: интерлейкинов 4,6. 

Поэтому мировое научное сообщество обратилась к возможности лечения и профилактики коронавирусной инфекции при помощи самого сильного антиоксиданта — дигидрокверцетина, и его «ближайшего родственника» — кверцетина. Современная промышленность выпускает большое количество препаратов на основе, как кверцетина, так и дигидрокверцетина. В чём же отличие между этими двумя веществами? Многие читатели научно-популярных, и медицинских журналов, а также просто посетителей аптек интересует этот вопрос: что лучше приобрести?

Кверцетин и Дигидрокверцетин: В чем отличие? 

Можно сказать просто: отличие всего лишь в двух атомах водорода, или протонах. Молекула дигидрокверцетина имеет два «лишних» протона и 2 электрона, и её название так и переводится: «дигидрокверцетин», то есть, кверцетин с «двумя водородами». Простой кверцетин, имеет, соответственно, молекулярную массу чуть меньше. Но это исключительно химические тонкости. В чём же сходство? И дигидрокверцетин, который иначе называется taxifolin (таксифолин), и просто кверцетин в изобилии встречаются в растительном мире. Оба этих вещества являются натуральными флавоноидами (биофлавоноидами). Наименование «кверцетин» указывает на первичный источник, поскольку впервые кверцетин выделили из дуба, который рос на территории США. В переводе с латинского языка, дуб — это Quercus.

Но дубом не исчерпывается природное богатство кверцетина. Он встречается в красном луке, в его шелухе, и красном винограде. Источником могут служить темные сорта вишни, помидоры, малина и клюква, рябина, и даже — некоторые сорта мёда, при этом наибольшее количество кверцетина приносят пчёлы с чайного дерева и цветов эвкалипта. Встречается он в красной капусте, в любистоке, и, вообще, во многих растениях и плодах красного или багрового цвета, вплоть до синевато-фиолетового. А вот растворимая форма кверцетина, или рутин, содержится в красном вине и некоторых сортах оливкового масла. 

Дигидрокверцетин тоже встречается в природе, и имеет значительно больший, практически неисчерпаемый резервуар. Раньше ученые находили дигидрокверцетин в таких благородных природных дарах, как лепестки розы и косточки винограда, но их, безусловно, не хватало для широкого, промышленного производства. И такой источник был найден. Этот источник — сибирская лиственница.

Она растет практически повсюду, начиная с Северо-Восточной европейской части России. Леса из лиственницы встречаются на Урале, а в Западной Сибири, вплоть до Енисея, она формирует обширные таёжные массивы. Лиственница может достигать 40 м высоты и 80 см в диаметре. Так вот в самой толстой, так называемой комлевой части дерева, которая непосредственно переходит в корневую систему, и находится больше всего дигидрокверцетина. И технология экстракции дигидрокверцетина из лиственницы стала применяться, начиная с 1960-х годов. 

Ниже приводится сравнительная графическая формула этих соединений, оба относятся к классу пентагидроксифлавонов, То есть имеют по 5 радикалов гидроксила -ОН, отсюда и приставка «пентагидрокси». У дигидрокверцетина в промежуточном кольце между двумя бензольными кольцами все связи насыщенные, а у кверцетина в связи с отсутствием двух протонов, появляется дополнительная пи-связь. 

Действительно, формула обоих флавонов очень похожа, и место, в котором у дигидрокверцетина присутствуют два лишних протона, отмечено красной стрелкой. Если посмотреть на молекулу кверцетина, то в этом самом месте будет дополнительная чёрточка, обозначающая, что существует дополнительная пи-связь между молекулами углерода.

Сходство

Чрезвычайная близость химической структуры, делает довольно близкими и их химические и биологические свойства. Оба эти вещества биофлавоноиды, оба присутствуют в частях растений, и оба соединения способны проявлять антиоксидантную активность. Кроме этого, соединения блокируют и связывают ионы металлов внутриклеточно, которые создают избыток окислительного потенциала, и в некоторых случаях такая связь с металлами идет на пользу, поскольку дигидрокверцетин может транспортировать внутрь клетки такой полезный микроэлемент, как цинк. 

У таксифолина и кверцетина много общего:

• они оба транспортируются внутрь клетки в окружении облака фосфолипидов, которое позволяет осуществить трансмембранный транспорт. Так попадает в клетку и таксифолин, и кверцетин. При этом идеальная транспортировка будет осуществляться только в том случае, если каждая молекула дигидрокверцетина находятся отдельно. Если же молекулы связаны между собой гидроксильными радикалами, и присутствуют в виде цепочек, то тогда проникновение в клетку существенно затрудняется, или даже оказывается невозможным. О значении этого феномена будет рассказано ниже.
• Мельникова Н.Б., Пегова И.А.,Волков А.А., Кононова С.В., «Прогнозирование проницаемости флавонолятных комплексов на основе дигидрокверцетина с использованием моделей мембранных систем», Журнал Медицинский альманах 2008 г.
• поскольку кверцетин и таксифолин относятся к флавоноидам, то они являются хорошими комплексообразователем для металлов, и, в частности, для цинка. При этом это соединение является нестойким, и комплекс распадается при проникновении молекул внутрь клетки. Именно от этой способности дигидрокверцетина и кверцетина образовывать легко распадающиеся комплексы, может зависеть их способность подавлять репликацию коронавируса.

Не стоит удивляться, что природные органические молекулы, которые находятся в растениях, могут свободно соединяться с металлами. Такая возможность органических соединений известна химикам уже около 100 лет, именно в такой форме хелатного соединения металл становится более доступным для проникновения в организм человека.

Стоить напомнить, что наилучшее усвоение многих веществ, например, кальция, лучше всего происходит, когда человек принимает препарат кальция не в виде неорганических солей, и даже не в органической форме, а в виде хелатного комплекса.

Соединение веществ с металлами и распад хелатных комплексов полностью одинаков как для одного, так и для другого вещества, разницы никакой.
Известно, что цинк приобрел еще большую популярность в связи с развитием пандемии covid-19. Повышенная концентрация цинка предотвращает проникновение вирионов в клетки, и блокирует его процесс размножения.

Кроме этого, цинк обладает иммуностимулирующим эффектом, повышает фагоцитарную активность Т и В лимфоцитов, фагоцитирующую активность нейтрофилов. Биохимической основой активности цинка считается его способность блокировать особый фермент, РНК-полимеразу, который необходим при репликации вирусов. 

• Е.В. Столповская, Н.Н. Трофимова, Ю.А. Малков, В.А. Бабкин «Разработка технологии получения комплексного соединения Цинка с Дигидрокверцетином», Журнал Химия растительного сырья , 2017 г, №4 стр. 65-72;
• Общие совместные исследования ДГК и Кверцетина. В.Р. Хайруллина, Л.Р. Якупова и др. «Определение антиокислительного действия Кверцетина и Дигидрокверцетина в составе бинарных композиций», Журнал Химия растительного сырья 2008г.;
• И.Г. Конкина, С.А. Грабовский, Ю.И. Муринов «Сравнительная оценка реакционной способности Кверцетина и Дигидрокверцетина по отношению к пероксильным радикалам», Журнал Химия растительного сырья 2011 г.;

Различия таксифолина и гидрокверцетина
 

Преимуществом дигидрокверцетина над своим конкурентом можно считать возможность выделения из лиственницы наиболее чистых фракций вещества, по сравнению с другими источниками.

Продемонстрируем сравнительную антиоксидантную активность наиболее известных и популярных веществ (по данным сайта http://www.balinvest.lv/), среди которых есть и кверцетин, и дигидрокверцетин. Как видно, лидером является дигидрокверцетин, он занимает и первое, и второе, место и третье, и даже четвертое по способности уменьшать окислительный потенциал клеток, блокировать перекисное окисление липидов, ингибировать оксидативный стресс, или проявлять высокую антиоксидантную активность.

Кверцетин находится на шестом месте, Но даже в этом случае его антиоксидантная активность в два раза выше, чем у экстракта зелёного чая, и в 8(!) раз выше, чем у витамина Е, который считается широко распространенным антиоксидантом в клинической практике. Если же сравнивать особо чистый дигидрокверцетин, занимающий первое место, то он проявляет антиоксидантную активность в 50 раз выше, чем витамин Е.

Можно сказать больше. Науке пока неизвестен антиоксидант более мощный, чем дигидрокверцетин, ни в природе, ни синтезированный искусственно. Именно поэтому дигидрокверцетин считается эталоном антиоксидантной активности, и на него равняются все остальные соединения, ингибирующие перекисное окисление липидов.

И кверцетин, и дигидрокверцетин применяются для профилактики и лечения пациентов с развитием острой дыхательной недостаточности при инфекции covid-19. Но предпочтение необходимо отдавать именно таксифолину / дигидрокверцетину. Он имеет более высокую, и даже совершенную антиоксидантную активность, превзойти которую пока не смогло ни одно соединение, как искусственно созданное, так и находящееся в природе.

Кроме высочайшей антиоксидантной активности, дигидрокверцетин обладает следующим влиянием на организм больного коронавирусной инфекцией:

• практическое отсутствие вредного влияния или токсичности;
• способность препятствовать агрегации тромбоцитов. 

Конечно, и кверцетин можно применять как средство для профилактики и лечения острой дыхательной недостаточности во время инфекции covid-19. Но при этом дигидрокверцетин, оказывая антиагрегантное действие, разжижает кровь, улучшает её текучесть, и препятствует развитию тромбов в мелких сосудах легких. Известно, что кроме разрушения альвеол, вторичное снижение парциального давления кислорода в крови возникает под влиянием ухудшения микроциркуляции в малом круге кровообращения, и виной тому тромбозы мелких артериол и венул. В результате снижается сатурация кислорода, и возникает прогрессирование острой легочной недостаточности. 

И в данном случае даже перевод больного на ИВЛ вряд ли спасает положение: кислород поступает ему из воздуха, иногда даже с респираторной поддержкой и подачей чистого кислорода, но вот усвоить кислород из воздуха пациент не может полноценно. Микротромбы, мешающие оксигенации крови, нарушают и газообмен. Поэтому при легких, среднетяжелых, и даже тяжелых случаях течения болезни covid-19 желательно отдавать предпочтение максимально чистому дигидрокверцетину.

Таксифолин оказывает противоотечный эффект, и уменьшает вероятность пропитывание лёгких жидкостью, которая окончательно приводит к гибели пациентов, обладает регенеративным эффектом, И, самое главное, таксифолин существенно угнетает оксидантный стресс, препятствуя появлению цитокинового шторма.

• А.А. Кубатиев, З.Т. Ядигарова, И.А. Рудько, Н.А. Тюкавкина, В.А. Быков. Диквертин — эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы: Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии, 1999 г, №3 стр. 47-51; (Прим. Диквертин производная Дигидрокверцетина)
• М.Б. Плотников, Н.А. Тюкавкина и др. Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты. Вопросы биологической, медицинской, фармацевтической химии , 2000 г, №2, стр. 31-33;
• Влияние кверцетина и дигидрокверцетина на свободнорадикальные процессы в разных органах и тканях крыс при гипоксической гипоксии. 2010 г. Дисс. работа к.б.н. Т.Т. Нурусов;

Активность ДГК зависит от чистоты продукта!

Наверное, читателям бросилось в глаза, что и первое, и второе, и третье, и четвертое место по антиоксидантной активности занял один и тот же таксифолин, но различной частоты. Оказалось, что при повышении частоты продукта от 90% до практически 100%, антиоксидантная активность увеличивается в разы, и почти абсолютно чистый продукт, содержащий 99,6% дигидрокверцетина, активнее, чем 90% более чем в 4 раза.

А это значит, что для профилактики и лечения коронавирусной инфекции, для улучшения реологических свойств крови, для ингибирования оксидантного стресса, и вообще, для максимально полезного действия на организм необходим самой высокочистый дигидрокверцетин.

Как же его выбрать, и где его найти? Всё зависит от способа извлечения дигидрокверцетина из растительного сырья.

Обычные схемы экстракции вряд ли могут подходить, поскольку именно в результате таких способов и получают дигидрокверцетин примерно 90-95%, чистоты, но не больше. 

Для того чтобы добиться максимальной степени очистки, которая близко к чистоте кристаллов, необходимо получить монокристаллического форму таксифолина.  

Существует ли в природе возможность получения монокристаллического дигидрокверцетина? Да, существует, и она давно реализована в производственных масштабах, причём в Сибири, в том регионе, где имеется гигантское количество самого лучшего, экологически чистого природного сырья, а именно — сибирской лиственницы. Сырец дигидрокверцетина проходит аффинаж и в результате получается Таксифолин Байкальский.

Эталон — Таксифолин Байкальский

Таксифолин Байкальский отличается своей высокой эффективностью в результате получения сверхчистых, мономерных, кристаллических структур. В продаже есть много разновидностей дигидрокверцетина, и, чаще всего, это  смесь из полимеров дигидрокверцетина, когда большинство молекул активного вещества связаны между собой теми самыми цепочками гидроксильных групп. 

В результате получаются громоздкие цепочки из  молекул биофлавоноидов, с весьма низкой активностью. Гораздо выше активность попарно сшитых молекул (димеров), когда две молекулы связаны между собой. Но, чтобы окончательно избавиться от этих лишних связей, необходим настоящий Таксифолин байкальский, когда в результате продукт получается в виде отдельных молекул, которые идеально проникают внутрь клеток.

Чтобы дигидрокверцетин работал на практике, он должен быть монокристаллическим, и молекула должна быть изолированной, не связанной с другими, представленной в виде изомера: транс-(+)-(2R3R) - дигидрокверцетина.

Заключение

Различными учеными, фармакологами, врачами и технологами наработано большое количество данных по сравнительному изучению кверцетина и дигидрокверцетина. После изучения влияния этих двух соединений на лабораторных животных и человека, в том числе при различных заболеваниях, и после изучения этих соединений методами органической химии и анализа был сделан вывод, что, несмотря на чрезвычайную близость химической структуры, влияние на живой организм имеет некоторые различия.

Самую высокую активность по борьбе с оксидантным стрессом показал особо чистый дигидрокверцетин.

В связи с тем, что это вещество является эталонным антиоксидантом, его можно принимать в меньшей дозировке.

Наконец, дигидрокверцетин является гораздо более безопасным, и нетоксичным соединением. В базе данных медицинских статей, на Pubmed, существует  множество исследований биологических свойств воздействия дигидрокверцетина. Но нет работ, посвященных выявленному токсическому воздействию таксифолина на животных и человека. 

Дигидрокверцетин применяется, как средство для профилактики и комплексной терапии многих заболеваний: в дерматологии, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системы и так далее.

Ни одна из этих работ не указывала на эффекты передозировки дигидрокверцетина, или побочные эффекты, которые носили бы систематический, повторяющийся характер, и могли быть обсчитаны методами медицинской статистики. 

Отмечались только редко возникающие, единичные случаи индивидуальной переносимости дигидрокверцетина, а число побочных эффектов на препараты, содержащие кверцетин, было больше. Разница между двумя молекулами привела к тому, что кверцетин, лишенный двух атомов водорода отличается от дигидрокверцетина неблагоприятным влиянием на щитовидную железу, которое приводит к нарушению утилизации йода, и снижению синтеза тиреоидных гормонов.

• The Flavonoid Quercetin Inhibits Thyroid-Restricted Genes Expression and Thyroid Function https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24447974/ 
• Тухтаева Ф.Ш., Маматова З.А., Гайибов У.Г. Антирадикальная активность кверцетина и дигидрокверцетина // Univers