Дигидрокверцетин как системный нейропротектор для профилактики
и лечения β-амилоид-ассоциированных заболеваний головного мозга

Катасонов А.Б. Дигидрокверцетин как системный нейропротектор для профилактики и лечения β-амилоид-ассоциированных заболеваний головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(7):136‑142.
Katasonov AB. Dihydroquercetin as a systemic neuroprotector for the prevention and treatment of β-amyloid-associated brain diseases. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2023;123(7):136‑142. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro2023123071136

© А.Б. КАТАСОНОВ
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия

Резюме

Дигидрокверцетин (ДГК) — полифенол растительного происхождения, относящийся к группе флавоноидов. В моделях, связанных с аномальным накоплением в мозге β-амилоида (болезнь Альцгеймера и церебральная амилоидная ангиопатия), ДГК
демонстрирует способность дезагрегировать токсичные формы β-амилоида и препятствовать их образованию. Считают, что этот феномен лежит в основе защитного действия ДГК на нейроны головного мозга. Однако фармакокинетические
данные ставят под сомнение центральный механизм действия ДГК, поскольку это соединение плохо проникает в мозг. Выдвигается гипотеза о системном характере нейрозащитного действия ДГК, так как это соединение обладает множественной биологической активностью на уровне всего организма. Для характеристики ДГК (и подобных ему соединений) предлагается ввести термин «системный нейропротектор».

Ключевые слова:

dihydroquercetin, beta-amyloid, cerebral amyloid angiopathy, endothelium, Alzheimer’s disease, cognitive disorders,
systemic neuroprotector, дигидрокверцетин, бета-амилоид, церебральная амилоидная ангиопатия, эндотелий, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства, системный нейропротектор.

Обсуждение

Дигидрокверцетин (ДГК), также известный как таксифолин, — полифенол природного происхождения, относящийся к группе флавоноидов, обнаружен во многих растениях, плодах и ягодах (расторопша, лук, виноград и др.).

На территории России это соединение содержится в больших количествах в комлевой части сибирской лиственницы (Larix sibirica), откуда его получают в качестве побочного продукта переработки древесины. Подобно другим флавоноидам, ДГК обладает множественной фармакологической активностью, что привлекает к нему внимание как к потенциальному средству для лечения различных заболеваний: ожирение, диабет, рак, сердечно-сосудистые заболевания и др. [1—5].

В последние годы было показано, что ДГК способен предотвращать нарушение когнитивных способностей у животных, служащих моделью нейродегенеративных заболеваний, связанных с аномальным накоплением бета-амилоида (Аβ) [6, 7]. Этот пептид способен при определенных условиях формировать бляшки, которые являются характерным признаком таких заболеваний, как церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) и болезнь Альцгеймера (БА).

Хотя эти заболевания представляют собой самостоятельные нозологические единицы, они очень часто сопутствуют друг другу, а вовлеченность в их патогенез нарушения обмена Аβ позволяет отнести их к категории β-амилоидассоциированных заболеваний (БААЗ). Данная группа заболеваний ведет к деменции, в основе которой лежат дегенеративные изменения нейронов головного мозга. Поиск препаратов, способных затормозить или остановить этот процесс, весьма важен, поскольку распространение нейродегенеративных заболеваний растет во всем мире. К сожалению, на текущий момент ЦАА и БА остаются неизлечимыми заболеваниями.

Недавно было показано, что ДГК способен дезагрегировать Аβ и предотвращать его накопление в мозге [6, 8].
Эти результаты позволяют предположить, что ДГК может быть полезен для профилактики и лечения БААЗ. Однако ряд обстоятельств позволяет усомниться в том, что ДГК имеет центральный механизм действия. В настоящей работе про ведена попытка разобраться в механизме нейрозащитного действия ДГК, базируясь на данных по его фармакокинетике, а также принимая во внимание большой совокупный материал по периферическим мишеням этого соединения.

Структура, свойства и фармакокинетика ДГК

ДГК является оптически активной молекулой. На рисунке показан (+)-энантиомер, присущий ДГК, выделяемому из природных источников. Катехоловая группа (кольцо B), сопряженная с C2, обладает восстановительными свойствами и способна обратимо окисляться до орто-хинона. В щелочной среде эта реакция становится необратимой и быстро приводит к разрушению исходного соединения. ДГК легко образует окрашенные, фоточувствительные комплексы с ионами многих металлов (Fe2+, Cu2+ и др.) и подобно другим полифенолам обладает способностью нейтрализовать свободные радикалы как биологического, так и синтетического происхождения. Например, отмечена способность ДГК в микромолярных дозах напрямую перехватывать гидроксильные (OH*) [9] и пероксильные
(ROO*) радикалы [10].

Химическая структура (+) таксифолин/дигидрокверцетина.
Chemical structure of (+) taxifolin/dihydroquercetin.

Синтетические свободные радикалы, такие как 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил (DPPH*) и 2,2-азино-бис-(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновая кислота) (ABTS+), часто служат в качестве стандарта для оценки антирадикальной активности тестируемого соединения.

В отношении этих радикалов активность ДГК незначительно отличается от активности других флавоноидов и также лежит в микромолярном диапазоне [11, 12].

В опытах in vivo биологическая активность ДГК изучается преимущественно на мелких грызунах (мыши и крысы). Интерпретация результатов этих исследований невозможна без детального изучения фармакокинетики ДГК.

Поскольку наиболее часто ДГК поступает в организм через желудочно-кишечный тракт, для оценки концентрации этого соединения в системном кровотоке требуется знание его биодоступности. Ранее было показано, что кажущаяся проницаемость ДГК через модельный монослой клеток Caco-2 составляет <1·10–6 см/с [13].

Эти результаты указывают на потенциально низкую скорость проникновения ДГК через барьер из энтероцитов. Действительно, как показали прямые эксперименты, абсолютная биодоступность ДГК у крыс и мышей невелика и лежит в диапазоне 0,17—0,49% [6, 14—16]. При связывании ДГК с белками молока его биодоступность может увеличиваться. Так, показано, что зеин-казеинатный комплекс ДГК обладает почти в 1,5 раза большей биодоступностью, чем простой ДГК (0,52 против 0,35%) [15].
При пероральном введении ДГК в дозе 15 мг/кг максимальная концентрация в плазме достигает 95 нг/мл (~0,31 мкМ) через 5 мин с периодом полувыведения (T1/2) 6 ч, а при внутривенном введении в этой же дозе — 38 мкг/мл (~120 мкМ) с T1/2 ~2 ч [16]. Эти данные согласуются с результатами другой работы, где ДГК напрямую вводили в желудок крыс через зонд [14].

В работе, выполненной на мышах с аналогичным протоколом введения ДГК в дозе 300 мг/кг, максимальная концентрация в плазме крови достигала 19 мкМ с T1/2 ~40 мин [6].

В этой же работе было обнаружено, что при хроническом потреблении ДГК в составе питьевой воды (3%) на протяжении 14 мес концентрация в плазм е крови достигала 7,5 мкМ (максимум), а в мозге — около
20 нг/г (~70 нМ).

Иными словами, средняя концентрация ДГК в паренхиме мозга мышей была почти в 100 раз меньше, чем в системном кровотоке. В другой работе, выполненной на крысах, были получены несколько иные значения [17], но в целом можно заключить, что типовые концентрации ДГК в мозге всегда лежат в пико/наномолярном диапазоне.

Бета-амилоид и его свойства

Аβ — это пептид (от 37 до 49 аминокислот), который образуется путем расщепления β- и γ-секретазами белкапредшественника амилоида (APP). В норме Аβ присутствует в мозге в виде небольшого количества мономеров, которые, однако, имеют важное физиологическое значение и, как полагают, регулируют активность синапсов [18—20].

Третичная структура Аβ является неустойчивой, в значительной степени зависит от микроокружения и может легко переключиться из α-спирали в самокомплиментарную конформацию β-листа, которая затем «склеивается» со своими аналогами, формируя токсичные олигомеры, нерастворимые фибриллы и бляшки [21, 22].

Аβ1—40 и Аβ1—42 являются наиболее хорошо изученными изоформами Аβ и несколько отличаются друг от друга. Так, Аβ1—42 более склонен к агрегации в фибрилы, чем Аβ1—40 [23]. Аβ1—40 характеризуется периваскулярным накоплением, тогда как Аβ1—42 откладывается преимущественно в паренхиматозных бляшках [24].

Все агрегированные формы Аβ являются аномальными образованиями, запускающими самоподдерживающиеся процессы нейровоспаления, генерации активных форм кислорода (АФК) и гибели нейронов в финале. Вероятность формирования таких агрегированных форм быстро возрастает с ростом концентрации исходно нетоксичного мономерного Аβ. Увеличению его концентрации способствуют: избыточная экспрессия APP, повышенная активность γ-секретазы, формирующей Аβ из APP (BACE1), снижение протеолиза Аβ и нарушения работы дренажной системы, которая, как полагают, вносит наибольший вклад в регуляцию концентрации Аβ в мозге и в которой задействованы лимфатическая система, интрамуральный периваскулярный дренаж, а также система транспорта Аβ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в системный кровоток.

В норме концентрация Аβ в сером веществе мозга достигает ~3 мкг/г, при БА это значение увеличивается примерно в 4 раза, главным образом, за счет доли Аβ1—42. Периферический Аβ распределен неравномерно, его концентрация примерно в 3—100 ниже, чем в мозговой ткани [25].

Влияние ДГК на агрегацию/дезагрегацию β-амилоида в опытах in vitro

В одной из ранних работ было изучено влияние энантиомеров ДГК на агрегацию Аβ42 [26]. Для этих целей использовали способность тиофлавина T флюоресцировать при связывании с агрегированными изоформами Аβ. Также был использован метод просвечивающей электронной микроскопии.

Показано, что ДГК в дозе 50 мкМ значительно (~в 3 раза через 48 ч инкубации) уменьшал агрегацию Аβ42, причем разницы между энантиомерами ДГК почти не было. Авторы делают вывод, что за антиагрегационную активность ДГК отвечают OH-группы 3’,4’, тогда как гидроксил в позиции 7 и ст ереохимия позиций 2 и 3 не играют роли [26].

В другой работе [27] были проведены более глубокие исследования влияния (+)ДГК на агрегацию Аβ42. Было показано, что для антиагрегационной активности ДГК необходим кислород воздуха. Этот феномен связывают с автоокислением катехола в орто-хинон. Механизм формирования Аβ42 фибрил хорошо укладывается в модель с фазами нуклеации (образование ядра или зародыша) и элонгации (распространения).

Авторы работы [27] изучали, на какую фазу влияет ДГК. Было обнаружено, что он влияет на обе стадии. ДГК способен в микромолярном диапазоне концентраций (IC50 ~33 мкМ) разрушать уже сформированное ядро (зародыш фибриллы) и препятствовать его укрупнению путем формирования слоистой структуры (β-листы). Авторы приходят к выводу, что ДГК подавляет агрегацию Аβ42 путем химического взаимодействия орто-хинона с остатками лизина.

В работе [28] уточнялся механизм взаимодействия ДГК с Аβ42. Показано, что присоединение ДГК к Аβ42 идет по механизму аза-реакции Михаэля при которой происходит нуклеофильная атака депротонированной аминогруппы остатка лизина в положении 16 (Lis16) на орто-хинон.

В другой работе [6] изучили влияние ДГК на агрегацию изоформы Аβ40. Показали, что ДГК более чем в 2 раза снижал флюоресценцию тиофлавина T (300 мкМ, 5 ч инкубации), что говорит о дезинтегрирующем влиянии ДГК на агрегаты из Аβ40. Более низкие дозы ДГК (3 и 30 мкМ) также тормозили агрегацию Аβ40, однако дезинтеграции не наблюдалось, происходило замедленное накопление агрегатов. Эти данные подтвердились при наблюдении за агрегацией Аβ40 при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

Защитные свойства ДГК в модели ЦАА

Влияние ДГК на патологию, связанную с накоплением Аβ, детально изучалось в модели ЦАА на мышах линии Tg-SwDI [6, 8]. Эти животные несут мутантный ген, стабильно экспрессирующий APP, и характеризуются преимущественно периваскулярным накоплением Аβ1—40, что наблюдается при ЦАА. Отложения Аβ в гиппокампе, повидимому, отвечают за нарушение пространственной референтной памяти у этих животных. При использовании водного теста Морриса было показано, что ДГК при хроническом введении полностью восстанавливал этот дефект.

Накопление Аβ было ассоциировано с подъемом уровня глутамата, активацией оксидантного стресса и компенсаторным увеличением экспрессии генов, ответственных за его регуляцию. Под действием ДГК нормализовались уровни малонового диальдегида (МДА, индикатор перекисного окисления липидов), глутамата, падали уровни мРНК, отвечающих за синтез Cu/Zn - и Mn-содержащих супероксиддисмутаз (СОД), а также каталазы. Хроническое воздействие агрегированных форм Аβ также сопровождалось активацией микроглии.

Гистохимически было обнаружено, что ДГК значительно понижал содержание клеток, несущих маркер активации глии (Iba-1). Этот эффект наблюдался в большей степени в гиппокампе, чем в коре мозга.

Аналогичные результаты были обнаружены для TNF-α- и TREM2-позитивных клеток. Изучение маркеров воспаления на молекулярном уровне показало, что ДГК понижал в гиппокампе уровни экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-1β.

Также ДГК подавлял уровни экспрессии Iba-1, TREM2, ADAM10 и в небольшой степени sTREM2.

Изучение корреляционных связей измеренных параметров показало, что TREM2 положительно коррелировал с ADAM10, TNF-α и IL-1β. Для коры обнаружена значимая положительная связь TREM2 с уровнем экспрессии Iba-1 и IL-6. Активация микроглии, оксидантный стресс и эксайтотоксичность глутамата связаны с усилением апоптоза в зоне гиппокампа и, по-видимому, вносят независимый вклад в нарушение функционирования нейронов, поскольку корреляционной связи между маркерами воспаления, уровнем глутамата и ПОЛ не выявлено.

Защитные эффекты ДГК в модели

ЦАА тесно ассоциированы с дезагрегирующим влянием этого соединения на Аβ. Так, в работе [6] проверяли содержание мономеров и олигомеров Аβ в целом мозге.

Мозг мышей замораживали, гомогенизировали, центрифугировали, супернатант подвергали фиксации и тонкой фильтации (200 нМ), содержание мономеров и олигомеров определяли с использованием антител A11 (только олигомеры) и антител 6E10 (мономеры+олигомеры).

Было обнаружено, что уровень олигомеров был почти в 4 раза меньше у животных, получавших ДГК (3%, 8 мес), по сравнению с контролем. Далее изучали влияние ДГК на содержание Аβ40 и Аβ42 в растворимой фракции гомогената мозга. Использовали иммунохимический метод.

Было обнаружено, что общее содержание олигомеров в мозге достоверно падает [6]. В отношении отдельных регионов мозга было показано, что ДГК значимо понижал содержание Аβ40 в гиппокампе иАβ42 в сенильных бляшках [8]. Сходные результаты были получены при изучении коры мозга этих же животных.

Таким образом, ДГК способен снижать содержание агрегированных форм Аβ не только in vitro, но и in vivo.

Вместе с тем, как упомянуто выше, антиагрегантная активность ДГК в опытах in vitro проявляется в микромолярном диапазоне, в то время как концентрация ДГК в мозге почти в 1000 раз меньше, что явно недостаточно для дезинтеграции Аβ. Возникшее противоречие позволяет усомниться в прямом воздействии ДГК на паренхиму мозга.

В связи с этим вероятной мишенью для ДГК могут служить сосуды головного мозга. Гипоксические проявления, связанные с периваскулярным отложением Аβ, характерны для ЦАА. Об этом свидетельствуют снижение мозгового кровотока и увеличение уровня экспрессии HIF1-α (фактор, индуцируемый гипоксией) [8].

Поскольку ДГК при хроническом введении полностью нормализовал эти параметры, прямая вовлеченность церебральных сосудов в механизм действия ДГК кажется несомненной.

Считают, что наибольший вклад в регуляцию концентрации Аβ в мозге вносит дренажная система [29, 30]. Важным звеном этой системы является мозговой эндотелий.

Одинарный слой церебральных эндотелиальных клеток является первым барьером ГЭБ, отделяющим системный кровоток от паренхимы мозга. В зоне этих клеток концентрация ДГК, согласно данным фармакокинетики, может достигать концентраций, достаточных для проявления его антирадикальной и антиагрегаторной активностей.

С другой стороны, эндотелий напрямую участвует в обмене Аβ между мозгом и периферией. За удаление Аβ из мозга отвечают АТФ-зависимый P-гликопротеин (P-gp), а также транспортный белок LRP1. RAGE-рецептор выполняет противоположную роль, поскольку, как полагают, запускает транслокацию Аβ с периферии в мозг [31].

Активные транспортные потоки через мозговой эндотелий требуют особенно много энергии. Большую часть этой энергии вырабатывают митохондрии. Если энергии не хватает (например, вследствие недостаточности митохондрий, нехватки Q2
или глюкозы), то процесс удаления Аβ из мозга замедляется и, как следствие, может вызывать локальное накопление мономерного Аβ. Когда его концентрация становится достаточной для агрегации, зародыши токсичных олигомеров Аβ могут еще больше усугубить нехватку энергии, что замыкает порочный круг и провоцирует апоптоз эндотелия.

Так, показано, что изоформа Аβ40-Q22 в дозе 10 мкМ вызывала генерацию АФК и повреждение митохондрий мозгового эндотелия с последующей утечкой из них цитохрома C и активацией каспазы-9 [32].

Защитные эффекты ДГК в отношении митохондрий в различных модельных системах хорошо известны и часто приписываются его антирадикальным свойствам [33—35].

Вместе с тем важным звеном в механизме защитного действия ДГК на мозговой эндотелий может оказаться его прямое блокирующее воздействие на карбоангидразу.

Так, показано, что ингибиторы этого фермента, такие как метазоламид и ацет азоламид, защищают митохондрии эндотелия от воздействия на них токсичного Аβ40-Q22 [32].

Следует отметить, что карбангидраза является для ДГК одной из немногих молекулярных мишеней, где он проявляет активность в наномолярной концентрации (Ki ~20 нМ для изоформ CA-I и CA-II) [36].

Другим источником энергетического голодания эндотелия может служить нарушение в работе глюкозного транспортера (GLUT1), который, как показано, имеет пониженный уровень экспрессии в мозговых капиллярах при накоплении Аβ [37, 38]. В модели ЦАА хроническое введение ДГК полностью восстанавливало работу GLUT1 [8].

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о способности ДГК нормализовать энергетический обмен мозгового эндотелия в моделях БААЗ. Вместе с тем для более глубокого понимания механизма действия ДГК требуется обратить внимание на периферический пул Аβ.

ДГК как системный нейропротектор

ДГК является естественным, факультативным компонентом пищи растительного происхождения.

Следовательно, первой мишенью в организме, с которой взаимодействует этот полифенол, является желудочно-кишечный тракт.

Всасывание ДГК наиболее интенсивно происходит в тонком кишечнике, где расположена основная часть микробиома и который также является объектом воздействия ДГК. Так, ДГК обладает антибактериальными, противовирусными и фунгицидными свойствами [1, 39—40].

Также хорошо известно, что кишечник, микробиом и ЦНС связывают каналы взаимного влияния, в совокупности именуемые «кишечно-мозговой осью». Существует тесная ассоциативная связь между нарушением работы кишечника и психическими расстройствами, в том числе БА [41—44].

Механизм этой связи в значительной мере связан с феноменом «дырявой кишки» (ДК), т.е. повышением проницаемости кишечного барьера из энтероцитов для патогенов. Поскольку ДГК защищает этот барьер, способствуя более тесному смыканию энтероцитов и подавляя воспалительный процесс в кишечнике [15, 45, 46], можно заключить, что потенциально ДГК способен оказывать защитное действие на мозг, еще даже не проникнув в системный кровоток.

Даже если некоторое количество токсинов все же проникает в кровоток в результате повреждения кишечного барьера, то ДГК способен быстро подавить системную воспалительную реакцию, что показано, например, в отношении бактериального липополисахарида [47, 48].

Есть веские основания полагать, что патологически измененный микробиом в сочетании с ДК способен служить индуктором для превращения Аβ из мономера в токсичные олигомеры [49—51]. 

Механизм этого явления связывают с возможностью межвидового взаимодействия человеческого Аβ с бактериальными белками, несущими прионоподобные фрагменты [52—54].

С другой стороны, как показано в модели БА на мышах, избыточный синтез Аβ способен изменять состав микробиома так, что будучи трансплантированным стерильным мышам, вызывает у последних признаки БА [55].

Эти факты свидетельствуют , что, повидимому, между периферическим Аβ и микробиомом существуют двунаправленные связи.

В связи с этим главной ареной защитного (антиагрега нтного) действия ДГК следует признать все периферические ткани и органы, богатые Аβ, включая системный кровоток.

Более того, поскольку олигомеры Аβ способны к самовоспроизведению, т.е. могут «заражать» здоровую ткань мозга подобно прионам [56], то можно предположить, что этиология БААЗ, по крайней мере, в части случаев, имеет периферический след, особенно в случае хронического воспалительного процесса, провоцирующего повреждение ГЭБ [57].

Так, эпидемиологические данные указывают на высокую степень ассоциации между БААЗ и системными заболеваниями, сопровождающимися вялотекущим воспалительным процессом.

Например, факторами риска развития БААЗ являются такие заболевания, как сахарный диабет 2-го типа, ожирение среднего возраста, атеросклероз, хронические интоксикации различного генеза, а также сердечно-сосудистые заболевания [58—63].

При всех этих системных заболеваниях ДГК при хроническом применении в физиологических концентрациях проявляет защитный эффект [1, 2, 35, 64, 65].

Другим важнейшим фактором риска развития БААЗ является возраст. С возрастом число пациентов с БААЗ прогрессивно увеличивается — почти в 10 раз в диапазоне от 65 до 85 лет.

Известно, что с возрастом также снижается активность митохондрий, в том числе митохондрий мозгового эндотелия, отвечающих за дренаж Аβ.

В опытах на стареющих животных было показано, что ДГК при хроническом приеме (6 нед, ~2 мг/кг) противодействует снижению функциональной активности митохондрий скелетных мышц [33].

Если эту активность принять в качестве меры биологического возраста, то хронический прием ДГК следует связать со снижением риска развития БААЗ.

Заключение

Таким образом, представленные данные указывают на то, что защитное действие ДГК в отношении нейронов головного мозга обусловлено его прямым воздействием не столько на мозговую паренхиму, сколько на весь организм в целом. Этот вывод согласуется с данными по фармакокинетике.

Вероятно, ДГК и подобные ему соединения следует выделить в отдельную группу и предложить для них новый термин — «системный нейропротектор», чтобы подчеркнуть плейотропный механизм действия на уровне всего организма.

Несомненно, что биологически-активные добавки на основе ДГК с повышенной биодоступностью будут полезны для профилактики и лечения начальных стадий БААЗ.

The author declare no conflicts of interest.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Sunil C, Xu B. An insight into the health-promoting effects of taxifolin (dihydroquercetin). Phytochemistry. 2019;166:112066.
https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2019.112066
2. Su H, Wang WJ, Zheng GD, et al. The anti-obesity and gut microbiota modulating effects of taxifolin in C57BL/6J mice fed with a high-fat diet. Journal
of the Science of Food and Agriculture. 2022;102(4):1598-1608.
https://doi.org/10.1002/jsfa.11496
3. Zhang C, Zhan J, Zhao M, et al. Protective mechanism of Taxifolin for
chlorpyrifos neurotoxicity in BV2 cells. Neurotoxicology. 2019;74:74-80.
https://doi.org/10.1016/j.neuro.2019.05.010
4. Patil KK, Meshram RJ, Barage SH, Gacche RN. Dietary flavonoids inhibit the glycation of lens proteins: implications in the management of diabetic
cataract. 3 Biotech. 2019;9(2):1-15.
https://doi.org/10.1007/s13205-019-1581-3
5. Rehman K, Chohan TA, Waheed I, Gilani Z, Akash MSH. Taxifolin prevents postprandial hyperglycemia by regulating the activity of α-amylase: Evidence from an in vivo and in silico studies. Journal of Cellular Biochemistry.
2019;120(1):425-438.
https://doi.org/10.1002/jcb.27398
6. Saito S, Yamamoto Y, Maki T, et al. Taxifolin inhibits amyloid-β oligomer
formation and fully restores vascular integrity and memory in cerebral amyloid angiopathy. Acta Neuropathologica Communications. 2017;5(1):1-16.
https://doi.org/10.1186/s40478-017-0429-5
7. Wang Y, Wang Q, Bao X, et al. Taxifolin prevents β-amyloid-induced impairments of synaptic formation and deficits of memory via the inhibition of
cytosolic phospholipase A2/prostaglandin E2 content. Metabolic Brain Disease. 2018;33(4):1069-1079.
https://doi.org/10.1007/s11011-018-0207-5
8. Inoue T, Saito S, Tanaka M, et al. Pleiotropic neuroprotective effects of taxifolin in cerebral amyloid angiopathy. Proceedings of the National Academy of
Sciences. 2019;116(20):10031-10038.
https://doi.org/10.1073/pnas.1901659116
9. Li X, Xie H, Jiang Q, et al. The mechanism of (+) taxifolin’s protective antioxidant effect for OH-treated bone marrow-derived mesenchymal stem cells.
Cellular & Molecular Biology Letters. 2017;22(1):1-11.
https://doi.org/10.1186/s11658-017-0066-9
10. Sakuma S, Kishiwaki Y, Matsumura M, et al. Taxifolin Potently Diminishes Levels of Reactive Oxygen Species in Living Cells Possibly by Scavenging Peroxyl Radicals . American Journal of Pharmacology and Toxicology.
2018 ;13(1):1-6.
https://doi.org/10.3844/ajptsp.2018.1.6
11. Zeng Y, Song J, Zhang M, et al. Comparison of in vitro and in vivo antioxidant activities of six flavonoids with similar structures. Antioxidants.
2020;9(8):732.
https://doi.org/10.3390/antiox9080732
12. Topal F, Nar M, Gocer H, et al. Antioxidant activity of taxifolin: an activity — structure relationship. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal
Chemistry. 2016;31(4):674-683.
https://doi.org/10.3109/14756366.2015.1057723
13. Fang Y, Cao, W, Xia, M, et al. Study of structure and permeability relationship of flavonoids in Caco-2 cells. Nutrients. 2017;9(12):1301.
https://doi.org/10.3390/nu9121301
14. Wang X, Xia H, Xing F, et al. A highly sensitive and robust UPLC—MS with
electrospray ionization method for quantitation of taxifolin in rat plasma.
Journal of Chromatography B. 2009;877(18-19):1778-1786.
https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2009.04.037
15. Li Y, Su H, Yin ZP, et al. Metabolism, tissue distribution and excretion of
taxifolin in rat. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022;150:112959.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.112959
16. Yang CJ, Wang ZB, Mi YY, et al. UHPLC-MS/MS determination, pharmacokinetic, and bioavailability study of taxifolin in rat plasma after oral administration of its nanodispersion. Molecules. 2016;21(4):494.
https://doi.org/10.3390/molecules21040494
S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2023, vol. 123, no. 7 141
Обсуждение Discussion
17. Li W, Zhang L, Xu Q, Yang W, et al. Taxifolin Alleviates DSS-Induced Ulcerative Colitis by Acting on Gut Microbiome to Produce Butyric Acid. Nutrients. 2022;14(5):1069.
https://doi.org/10.3390/nu14051069
18. Kamenetz F, Tomita T, Hsieh H, et al. APP processing and synaptic function. Neuron. 2003;37(6):925-937.
https://doi.org/10.1016/S0896-6273(03)00124-7
19. Morley JE, Farr SA, Banks WA, et al. A physiological role for amyloid-beta protein:enhancement of learning and memory. Journal of Alzheimer’s Disease. 2010;19(2):441-449.
https://doi.org/10.3233/JAD-2010-1230
20. Abramov E, Dolev I, Fogel H, et al. Amyloid-beta as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses. Nat. Neurosci. 2009;12:1567-1576.
https://doi.org/10.1038/nn.2433
21. Chen G-F, Xu T-H, Yan Y, et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(9):1205-1235.
https://doi.org/10.1038/aps.2017.28
22. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. The amyloid-b pathway in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry. 2021;26:5481-5503.
https://doi.org/10.1038/s41380-021-01249-0
23. Finder VH, Glockshuber R. Amyloid-b aggregation. Neurodegenerative Dis.
2007;4:13-27.
https://doi.org/10.1159/000100355
24. Greenberg SM, Bacskai BJ, Hernandez-Guillamon M, et al. Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease — One peptide, two pathways. Nat
Rev Neurol. 2020;16:30-42.
https://doi.org/10.1038/s41582-019-0281-2
25. Roher AE, Esh CL, Kokjohn TA, et al. Amyloid β peptides in human plasma and tissues and their significance for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2009;5(1):18-29.
https://doi.org/10.1016/j.jalz.2008.10.004
26. Sato M, Murakami K, Uno M, et al. Structure — activity relationship for
(+)-taxifolin isolated from silymarin as an inhibitor of amyloid β aggregation. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 2013;77(5):1100-1103.
https://doi.org/10.1271/bbb.120925
27. Sato M, Murakami K, Uno M, et al. Site-specific inhibitory mechanism for
amyloid β42 aggregation by catechol-type flavonoids targeting the Lys residues. Journal of Biological Chemistry. 2013;288(32):23212-23224.
https://doi.org/10.1074/jbc.M113.464222
28. Ginex T, Trius M, Luque FJ. Computational Study of the Aza-Michael Addition of the Flavonoid (+)-Taxifolin in the Inhibition of β-Amyloid Fibril
Aggregation. Chemistry — A European Journal. 2018;24(22):5813-5824.
https://doi.org/10.1002/chem.201706072
29. Qosa H, LeVine III H, Keller JN, Kaddoumi A. Mixed oligomers and monomeric amyloid-β disrupts endothelial cells integrity and reduces monomeric amyloid-β transport across hCMEC/D3 cell line as an in vitro blood—
brain barrier model. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of
Disease. 2014;1842(9):1806-1815.
https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.06.029
30. Yuede CM, Lee H, Restivo JL, et al. Rapid in vivo measurement of β-amyloid reveals biphasic clearance kinetics in an Alzheimer’s mouse model. Journal of Experimental Medicine. 2016;213(5):677-685.
https://doi.org/10.1084/jem.20151428
31. Deane R, Wu Z, Zlokovic BV. RAGE (yin) versus LRP (yang) balance regulates Alzheimer amyloid β-peptide clearance through transport across the
blood — brain barrier. Stroke. 2004;35:2628-2631.
https://doi.org/10.1161/01.STR.0000143452.85382.d1
32. Solesio ME, Peixoto PM, Debure L, et al. Carbonic anhydrase inhibition selectively prevents amyloid β neurovascular mitochondrial toxicity. Aging Cell.
2018;17(4):e12787.
https://doi.org/10.1111/acel.12787
33. Bronnikov GE, Kulagina TP, Aripovsky AV. Dietary supplementation of old
mice with flavonoid dihydroquercetin causes recovery of the mitochondrial
enzyme activities in skeletal muscles. Biochemistry (Moscow) Supplement Series A: Membrane and Cell Biology. 2009;3(4):453-458.
https://doi.org/10.1134/S1990747809040138
34. Nam YJ, Lee DH, Shin YK, Soh DS, Lee CS. Flavanonol taxifolin attenuates proteasome inhibition-induced apoptosis in differentiated PC12 cells by
suppressing cell death process. Neurochemical Research. 2015;40(3):480-491.
https://doi.org/10.1007/s11064-014-1493-x
35. Crown OO, Ogundele OO, Akinmoladun AC, et al. Effects of catechin,
quercetin and taxifolin on redox parameters and metabolites linked with renal health in rotenone-toxified rats. Nigerian Journal of Physiological Sciences. 2019;34(1):1-10.
36. Gocer H, Topal F, Topal M, et al. Acetylcholinesterase and carbonic anhydrase isoenzymes I and II inhibition profiles of taxifolin. Journal of Enzyme
Inhibition and Medicinal Chemistry. 2016;31(3):441-447.
https://doi.org/10.3109/14756366.2015.1036051
37. Hooijmans CR, Graven C, Dederen PJ, et al. Amyloid beta deposition is related to decreased glucose transporter-1 levels and hippocampal atrophy in
brains of aged APP/PS1 mice. Brain Res. 2007;1181:93-103.
https://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.08.063
38. Winkler EA, Nishida Y, Sagare AP, et al. GLUT1 reductions exacerbate Alzheimer’s disease vasculo-neuronal dysfunction and degeneration. Nat Neurosci. 2015;18:521-530.
https://doi.org/10.1038/nn.3966
39. Kaul R, Paul P, Kumar S, et al. Promising antiviral activities of natural flavonoids against SARS-CoV-2 targets: systematic review. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(20):11069.
https://doi.org/10.3390/ijms222011069
40. Kanwal Q, Hussain I, Siddiqui HL, Javaid A. Antifungal activity of flavonoids isolated from mango (Mangifera indica L.) leaves. Natural Product Research. 2010;24(20):1907-1914.
https://doi.org/10.1080/14786419.2010.488628
41. Park A-M, Omura S, Fujita M, Sato F, Tsunoda I. Helicobacter pylori
and gut microbiota in multiple sclerosis versus Alzheimer’s disease: 10 pitfalls of microbiome studies. Clinical and Experimental Neuroimmunology.
2017;8(3):215-232.
https://doi.org/10.1111/cen3.12401
42. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, et al. INDIA-FBP Group. Association
of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiology of Aging. 2017;49:60-68.
https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.08.019
43. Quigley EMM. Microbiota-brain-gut axis and neurodegenerative diseases.
Current Neurology and neuroscience Reports. 2017;17(12):1-9.
https://doi.org/10.1007/s11910-017-0802-6
44. Bhattacharjee S, Lukiw WJ. Alzheimer’s disease and the microbiome. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2013;7:153.
https://doi.org/10.3389/fncel.2013.00153
45. Wan F, Han H, Zhong R, et al. Dihydroquercetin supplement alleviates colonic inflammation potentially through improved gut microbiota community in mice. Food & Function. 2021;12(22):11420-11434.
https://doi.org/10.1039/D1FO01422F
46. Hou J, Hu M, Zhang L, et al. Dietary Taxifolin Protects Against Dextran
Sulfate Sodium-Induced Colitis via NF-kB Signaling, Enhancing Intestinal
Barrier and Modulating Gut Microbiota. Dietary Polyphenols for Improving
Gut Health. 2021; 11:63180 9.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.631809
47. Alam Q, Krishnamurthy S. Dihydroquercetin ameliorates LPS-induced neuroinflammation and memory deficit. Current Research in Pharmacology and
Drug Discovery. 2022;3:100091.
https://doi.org/10.1016/j.crphar.2022.100091
48. Lei L, Chai Y, Lin H, et al. Dihydroquercetin activates AMPK/Nrf2/HO1 signaling in macrophages and attenuates inflammation in LPS-induced
endotoxemic mice. Frontiers in Pharmacology. 2020;11:662.
https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00662
49. Zhao Y, Dua P, Lukiw WJ. Microbial sources of amyloid and relevance to
amyloidogenesis and Alzheimer’s disease (AD). Journal of Alzheimer’s Disease & Parkinsonism. 2015;5(1):177.
https://doi.org/10.4172/2161-0460.1000177
50. Hill JM, Lukiw WJ. Microbial-generated amyloids and Alzheimer’s disease
(AD). Frontiers in Aging Neuroscience. 2015;7:9.
https://doi.org/10.3389/fnagi.2015.00009
51. Subedi S, Sasidharan S, Nag N, Saudagar P, Tripathi T. Amyloid Cross-Seeding: Mechanism, Implication, and Inhibition. Molecules. 2022;27(6):1776.
https://doi.org/10.3390/MOLECULES27061776
52. Curto JS, Lopez AS, Sanchez MC, et al. Microbiome Impact on Amyloidogenesis. Frontiers in Molecular Biosciences. 2022; 9:926702.
https://doi.org/10.3389/fmolb.2022.926702
53. Javed I, Zhang Z, Adamcik J, et al. Accelerated Amyloid Beta Pathogenesis
by Bacterial Amyloid FapC. Advanced Science. 2020;7(18):2001299.
https://doi.org/10.1002/ADVS.202001299
54. Koloteva-Levine N, Aubrey LD, Marchante R, et al. Amyloid Particles Facilitate Surface-Catalyzed Cross-Seeding by Acting as Promiscuous Nanoparticles. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021;118(36):2104148118.
https://doi.org/10.1073/PNAS.2104148118
142 Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2023, т. 123, №7
Обсуждение Discussion
55. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, et al. Reduction of Abeta Amyloid Pathology in APPPS1 Transgenic Mice in the Absence of Gut Microbiota. Scientific Reports. 2017;7(1):1-15.
https://doi.org/10.1038/SREP41802
56. Walker LC, Schelle J, Jucker M. The Prion-Like Properties of Amyloid-β
Assemblies: Implications for Alzheimer’s Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2016;6(7):a024398.
https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A024398
57. Wang J, Gu BJ, Masters CL, Wang YJ. A systemic view of Alzheimer disease — insights from amyloid-β metabolism beyond the brain. Nature Reviews Neurology. 2017;13(10):612-623.
https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.111
58. Xu W, Tan L, Wang HF, et al. Meta-analysis of modifiable risk factors
for Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.
2015;86(12):1299-1306.
https://doi.org/10.1136/jnnp-2015-310548
59. Qiu C, Winblad B, Marengoni A, et al. Heart failure and risk of dementia
and Alzheimer disease: a population-based cohort study. Archives of Internal Medicine. 2006;166(9):1003-1008.
https://doi.org/10.1001/archinte.166.9.1003
60. Jefferson AL, Beiser AS, Himali JJ, et al. Low cardiac index is associated
with incident dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study.
Circulation. 2015;131(15):1333-1339.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012438
61. Velayudhan L, Poppt M, Acher N, et al. Risk of developing dementia in people with diabetes and mild cognitive impairment. The British Journal of Psychiatry. 2010;196(1):36-40.
https://doi.org/10.1192/bjp.bp.109.067942
62. Lesser GT. Association of Alzheimer disease pathology with abnormal lipid
metabolism: the Hisayama study. Neurology. 2012;78(16):1280-1280.
https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318254f6ad
63. Rusanen M, Kivipelto M, Levälahti E, et al. Heart diseases and long-term
risk of dementia and Alzheimer’s disease: a population-based CAIDE study.
Journal of Alzheimer’s Disease. 2014;42(1):183-191.
https://doi.org/10.3233/JAD-132363
64. Ersoy A, Yasar H, Tanoglu C, et al. The Effect of Taxifolin on Acrylamide-induced Oxidative and Proinflammatory Brain Injury in Rats: A Biochemical and Histopathological Study. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research. 2021;55(3 ):765-773.
https://doi.org/10.5530/ijper.55.3s.183
65. Das A, Baidya R, Chakraborty T, et al. Pharmacological basis and new insights of taxifolin: A comprehensive review. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021;142:112004.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112004

Поступила 17.12.2022
Received 17.12.2022
Принята к печати 04.04.2023
Accepted 04.04.2023